专家观点|IgA肾病的十种治疗措施

肾脏病专业委员会

　　IgA肾病是一种以IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区沉积、同时伴系膜细胞和系膜基质增生的肾小球疾病，临床上常表现为血尿、蛋白尿和慢性进行性肾功能不全，每十年约有20%的患者发展成尿毒症。近年来，随着对IgA肾病发病机制的理解，传统药物与多种新型药物的联合应用，可以部分控制IgA肾病的病情，改善肾脏预后。本文总结了目前IgA肾病的十种治疗措施及其相关药物的作用机制。

　　IgA肾病患者应接受饮食等综合支持治疗

　　所有IgA肾病患者都应接受综合支持治疗，这是IgA肾病所有治疗的基础，主要包括：饮食管理，低盐饮食能有效降低慢性肾脏病（CKD）患者出现高血压与蛋白尿的风险，2021年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）制定的指南建议，包括IgA肾病在内的肾小球疾病患者的钠摄入量应小于2克/天（相当于5克盐）。IgA肾病患者还应避免高蛋白饮食以减少肾脏代谢负担；戒烟限酒、控制体重与适当锻炼；避免脱水、感染及使用肾毒性药物；评估心血管风险并适时干预危险因素，控制血压、血脂、血糖及尿酸在理想水平等。

　　合理应用血管紧张素转化酶抑制剂等，减轻肾脏损伤

　　蛋白尿是IgA肾病进展的主要危险因素。当患者尿蛋白大于0.5克/天时，其肾脏复合终点的发生风险显著增加。KDIGO指南建议所有尿蛋白超过0.5克/天的IgA肾病患者均应开始进行干预。无论患者是否有高血压，均建议使用最大耐受剂量的血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ‌受体阻滞剂（ARB），并根据血压及时调整剂量，使血压控制在120/75毫米汞柱左右，尿蛋白小于0.5克/天。ACEI或ARB的应用不仅是为了降血压，同时也是为了降尿蛋白以及器官保护。

　　合理应用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂

　　钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）通过减少近端肾小管对葡萄糖和钠的重吸收使尿糖与尿钠排出增多，通过管-球反馈，激活致密斑感受器，引起入球小动脉收缩，降低肾小球内压，减轻肾小球高滤过状态，减少蛋白尿，延缓肾功能恶化，已广泛用于慢性肾脏病的治疗。同时，ACEI/ARB联合使用SGLT2i的治疗方案，这两类药物机制互补，协同增效可以带来更多的肾脏保护作用。值得注意的是，达格列净、恩格列净等SGLT2i用药以后，尿糖阳性，容易发生尿路感染，因此保持尿道口卫生非常重要。

　　合理应用羟氯喹

　　硫酸羟氯喹原本是治疗类风湿性关节炎与系统性红斑狼疮的基础用药，由于它可以防止TLR9/TLR7与其配体结合并抑制下游信号进一步抑制糖基化异常的IgA1（Gd-IgA1）的合成，而对IgA肾病具有肾脏保护作用，现已广泛用于使用最佳支持治疗后仍然为高进展风险的IgA肾病患者，尤其是蛋白尿顽固、主要治疗药物不能耐受或疗效不佳的IgA肾病患者，妊娠期及哺乳期女性也可使用。

　　合理应用内皮素和（或）血管紧张素受体拮抗剂

　　内皮素-1是心血管及肾脏系统中重要的内源性缩血管活性物质。内皮素-1与内皮素A受体结合后，可诱发广泛的病理生理学效应，如足细胞与系膜细胞损伤、肾小管间质损伤等，这些病理特征是导致IgA肾病进展的关键因素。阿曲生坦是一种选择性内皮素A受体拮抗剂，可选择性阻断内皮素A受体，抑制肾小球系膜细胞活化，发挥抗炎作用，降低肾小球内压和滤过通透性以减少尿蛋白。

司帕生坦是一种新型内皮素和血管紧张素受体双重拮抗剂，能同时针对血管紧张素Ⅱ和内皮素两个关键途径，这种联合作用比单一受体拮抗剂更有效地降低肾小球内压和尿蛋白、抑制肾脏纤维化和延缓肾脏病进展。

　　合理应用糖皮质激素

　　2021年KDIGO指南建议对于经过3个月的支持治疗，尿蛋白仍大于等于1克/天的IgA肾病患者，且肾小球滤过率大于50毫升/分·1.73平方米，建议给予6~8个月的糖皮质激素治疗。

　　目前有多项研究评估了全身性糖皮质激素治疗IgA肾病的疗效与安全性，其中TESTING研究发现，足量糖皮质激素可减少63%患者发生尿毒症的风险，但存在激素副作用风险过大的弊端；半量糖皮质激素联合磺胺预防感染的方案，在维持激素有效性的同时严重不良反应的发生率由2.2%下降至0.8%，即安全有效。

　　对于无法耐受或不愿使用全身性糖皮质激素的IgA肾病患者，初始免疫抑制治疗也可使用靶向回盲部肠道黏膜B细胞的布地奈德肠溶胶囊（耐赋康）。

　　合理应用免疫抑制剂

　　IgA肾病作为一种免疫介导的炎症性疾病，目前广为接受的发病机制主要是“四重打击假说”，即Gd-IgA1的产生及其免疫复合物形成并沉积于肾小球、激活补体并产生炎症反应，引起系膜细胞增殖和系膜外基质积聚等，最终导致肾小球硬化和间质纤维化。因此免疫抑制剂可能是IgA肾病治疗的有效措施，但目前缺乏足够的循证证据。目前常用于治疗IgA肾病的免疫抑制剂主要有吗替麦考酚酯、咪唑立宾、环磷酰胺、来氟米特、钙调神经酶抑制剂及雷公藤多苷片等。

　　吗替麦考酚酯（MMF），也称霉酚酸酯，通过抑制淋巴细胞增殖进而减弱免疫反应，且比其他免疫抑制剂更强烈地抑制B细胞产生抗体，同时可阻止炎症因子向肾小球迁移。2021年KDIGO指南提出对于活动性病变且尿蛋白大于等于1克/天，eGFR大于30毫升/分·1.73平方米的患者，可考虑糖皮质激素联合MMF治疗。

咪唑立宾是一种抗代谢药物，通过特异性抑制淋巴细胞分裂与增殖发挥其免疫抑制作用，目前已被广泛用于治疗肾移植与狼疮性肾炎等多种疾病。多中心临床研究的结果显示单用咪唑立宾、氯沙坦或两者联用均可降低患者的24小时尿蛋白定量，咪唑立宾和氯沙坦联用具有相互补充的作用。

　　合理应用新型靶向生物制剂

　　目前常见的新型靶向生物制剂包括西贝普利单抗（Sibeprenlimab）、阿塞西普/泰它西普、补体B因子抑制剂、补体C5抑制剂等。

　　西贝普利单抗是一种人源化IgG2单克隆抗体，可结合并阻断APRIL的作用，有效阻止Gd-IgA1生成。阿塞西普与泰它西普均属于B细胞刺激因子/APRIL双靶点抑制剂，通过阻断B细胞活化因子和APRIL双重通道，抑制B细胞活化，阻止Gd-IgA1产生。

　　伊普可泮（Iptacopan）是一种口服的B因子抑制剂，其中B因子是补体替代途径的关键丝氨酸蛋白酶，抑制B因子可以靶向阻止补体替代途径激活，从而抑制C3转化酶的活性，减少补体C3蓄积。除了补体B因子参与补体途径的激活，补体成分C5b-9在IgA肾病发病中同样起主导作用。

　　中医中药可治疗IgA肾病

　　IgA肾病的中医核心病机为正虚邪实，中医辨证的流程为首辨分期（急性发作期、慢性持续期），再辨主证、次证，先辨正虚、再辨邪实。其中IgA肾病急性发作期的辨证分型为外感风热证与下焦湿热证；慢性持续期的辨证分型为肺脾气虚证、气阴两虚证、肝肾阴虚证与脾肾阳虚证；IgA肾病常见的兼证表现有水湿、痰湿、湿热、寒湿、血瘀、肝郁、浊毒。

　　值得注意的是，中药和中成药最好辨证用药：黄葵胶囊是一个祛湿热的中成药，身体有湿热时（舌苔黄腻、会阴部潮湿、大便粘滞）使用黄葵胶囊效果比较好。但如果有脾虚的表现（舌胖质淡、舌边有齿印、大便次数多），不宜用黄葵胶囊而应该用益肾化湿颗粒健脾补肾。怕冷、脾肾阳虚的患者可用肾炎舒；疲乏无力、舌质红、气阴两虚的患者可用肾炎康复片。血瘀的患者可用阿魏酸哌嗪和脉血康（水蛭）。肾功能不全、氮质血症的患者，可选用尿毒清、肾衰宁、海昆肾喜、肾康栓/注射液等。合并贫血时可用生血宁。经常抽筋以及骨质疏松的患者可用强骨胶囊。容易感冒、感觉腰空腰凉、肺肾气虚的患者可用百令胶囊或金水宝。

　　扁桃体摘除术对IgA肾病患者具有有益影响

　　不少患者扁桃体感染后血尿、蛋白尿加重，甚至出现肉眼血尿。沉积在肾小球系膜区的IgA和扁桃体淋巴细胞产生的IgA都主要是多聚型IgA1。摘除扁桃体可使血清中异常的IgA1来源减少，进而减少循环免疫复合物在肾脏的沉积。

　　笔者曾在国际肾脏病杂志报告了扁桃体摘除对IgA肾病患者的长期肾脏存活具有有益的影响，扁桃体摘除组20年肾脏的生存率明显优于非手术组（89.6%比63.7%）；扁桃体摘除能改善部分IgA肾病患者的尿检异常、维持稳定的肾功能，有益于肾脏的长期存活，可作为IgA肾病可能有效的治疗方法。

　　总之，对于IgA肾病患者，综合支持治疗、ACEI/ARB、SGLT2i以及羟氯喹的合理应用，因副作用小而优先考虑；同时结合患者的临床表现、肾脏病理改变与疾病的发病机制等，在权衡疗效和安全性的前提下，个性化使用糖皮质激素和（或）免疫抑制剂等以减轻免疫炎症反应。近年来传统药物与作用于不同靶点的多种新型药物的联合应用，从机制上互补可以精准个体化控制IgA肾病患者病情、降低患者发生终末期肾病的风险。